Traitement du VIH/sida par inhibiteurs du CCR5 : nécessité de connaitre le tropisme des souches virales du patient

Trois antagonistes du CCR5 ont atteint les phases III de développement clinique : aplaviroc (GlaxoSmithKine), vicriviroc (Schering-Plough) et maraviroc (Pfizer).

Le développement de l’aplaviroc a été interrompu pour hépatotoxicité.

L’addition de vicriviroc ou de maraviroc à un traitement optimisé chez des patients en échec thérapeutique a été démontrée comme permettant d’améliorer la réponse antirétrovirale.

Pour entrer dans la cellule, le VIH peut utiliser préférentiellement soit le co-récepteur CCR5 soit le CXCR4.

Le type de co-récepteur qu’il utilise pour infecter ses cellules cibles définit le tropisme du VIH : 

- R5 pour les virus utilisant exclusivement CCR5, 
- X4 pour les virus utilisant exclusivement CXCR4, 
- R5/X4 pour les virus capables d’utiliser les 2 co-récepteurs encore appelés à double tropisme.

Les virus R5 sont préférentiellement retrouvés au moment de la primo-infection à VIH.

Ces souches R5 prédominent pendant la plus grande partie de la phase chronique de l’infection à VIH.

En effet, elles sont retrouvées chez 85^% des patients en phase de séroconversion, 75^% des patients naïfs de tout antirétroviral, et entre 50 et 65^% des patients expérimentés.

Chez ces derniers, les doubles populations R5 et X4 ou les souches duales R5/X4 sont beaucoup plus fréquemment rencontrées que les souches purement X4.

En cas de tropisme X4, on observe une progression plus rapide de la maladie et vers le stade Sida.

La prévalence des patients dont le plasma contient des souches X4 est corrélée à la baisse du taux de lymphocytes CD4.

Les limites de l’usage des anti-CCR5 tiennent au mécanisme même de leur action : 

- obligation de déterminer le tropisme des souches présentes chez un individu donné et nécessité d’écarter de cette thérapeutique les patients ayant des souches à tropisme CXCR4 (X4), 
- risque d’échec par émergence d’une sous-population de tropisme X4 pré-existante ou de souches résistantes de tropisme CCR5, 
- risques potentiels du blocage des fonctions naturelles de ce récepteur de chimiokines.

On distingue actuellement deux type de tests de tropisme : 
- les tests phénotypiques recombinants, techniquement complexes, longs à réaliser et coûteux, dont la pratique est réservée à quelques laboratoires hautement qualifiés ; 
- les tests génotypiques, basés sur le séquençage de la boucle V3 de la glycoprotéine d’enveloppe gp120 (gène env) et dont l’interprétation se fait à l’aide d’un algorithme.

Comme pour les tests de résistance il y a 10 ans, ces tests génotypiques pourront plus facilement faire partie de la prise en charge habituelle des patients.

Ils permettront à la fois la sélection des patients avant prescription d’un anti-CCR5, et le suivi des patients traités par cette classe d’antirétroviraux à la recherche d’un éventuel changement de tropisme sous traitement.

Actuellement seul le test phénotypique Trophile TM est exigé avant la mise sous traitement, mais avec la contrainte d’envoyer le prélèvement dans un laboratoire aux États Unis et donc un un délai long d’attente des résultats.

Mais on peut espérer la mise à disposition rapide d’un test génotypique de tropisme de qualité, facilement réalisable par les laboratoires.

En effet, de nombreuses équipes de recherche, dont les équipes françaises de l’ANRS travaillent activement sur un algorithme fiable de prédiction du tropisme à partir d’un séquençage de l’enveloppe virale.

Conclusion

Alors que le premier inhibiteur de CCR5, le maraviroc vient d’être commercialisé, il semble important de disposer de tests de tropisme du VIH fiables et accessibles. Ces tests permettront : 
- de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de ce type de traitement, 
- de surveiller la survenue éventuelle d’un changement de tropisme sous traitement .

Il est probable, comme pour les tests de résistance, que les tests phénotypiques recombinants, complexes, longs et coûteux, seront rapidement remplacés par les tests génotypiques plus simples et moins chers, pouvant être réalisés de paire avec le génotype de résistance dans le même laboratoire.


Source : FemmesEtSida