Modélisation mathématique du SIDA

Dimanche 18 mai 2008 7 18 /05 /2008 11:26

- Publié dans : Vaincre le Sida

Plus de 20 années sont passées depuis le début de l’épidémie de SIDA, et il devient de plus en plus évident que le modèle actuellement en vigueur selon lequel est virus en est l’unique cause manque de puissance prédictive, et ne permet pas d’expliquer ce que nous constatons en pratique.

La principale cause supposée du SIDA est une baisse de l’immunité, mesurée par le taux de CD⁴ circulants, qui rend le patient de plus en plus susceptible de présenter des infections opportunistes.

Toutefois, les modèles théoriques et cliniques qui assument que le VIH joue un rôle majeur dans le SIDA sont décevants, et ils ont tous échoué à prédire l’évolution du SIDA.

Un article récent n’a constaté qu’une faible corrélation entre la charge virale et le taux de CD⁴ chez les patients, et les auteurs concluaient que cela remettait en cause la conviction que la baisse du taux de CD⁴ était en rapport avec la réplication du VIH.

Il devient également de plus en plus évident que le rôle du statut nutritionnel dans le SIDA est très important.

La modélisation mathématique des maladies infectieuses au niveau moléculaire est une science relativement nouvelle.

Si l’épidémiologie a une longue histoire, ce n’est que récemment que les mathématiciens et les immunologistes ont commencé à collaborer pour créer des modèles susceptibles de prédire l’évolution d’une maladie.

Depuis, diverses maladies ont été modélisées, avec un succès variable.

L’épidémiologie classique utilise des variables pour décrire l’état d’individus dans une population qui a été exposée à une pathologie infectieuse.

Le nombre de variables dépend de la maladie étudiée, ainsi que de la complexité souhaitée pour la modélisation.

Les paramètres incorporés représentent des facteurs de base, comme le taux de transmission de l’agent infectieux, le taux de décès, et autres données.

Bien sûr, la plupart des modèles sont complexes, et il est possible de prendre en compte de très nombreux facteurs, qui seront inclus dans des équations, avec des limites toutefois : un modèle incluant des douzaines de variables pourra être très réaliste, mais sera souvent ingérable, même par un ordinateur.

Ces modèles peuvent être utilisés non seulement pour prédire l’impact d’une maladie infectieuse, mais également pour simuler un traitement ou un vaccin, pour en évaluer l’impact par exemple.

La modélisation mathématique des maladies infectieuses à un niveau cellulaire ou moléculaire est fondée sur un principe similaire.

Chez un patient, il y a des cellules infectées, des cellules susceptibles de le devenir, des cellules qui ne le seront pas, il y aura une réponse immunitaire dont les composantes peuvent être incorporées.

En fonction de notre niveau de compréhension de la biologie de la maladie, il est possible de construire des modèles très fiables, qui permettront de déterminer les meilleurs traitements, ainsi que l’impact respectif des facteurs qui influencent cette maladie.

Depuis la découverte du VIH et l’affirmation selon laquelle il est la cause du SIDA, de nombreux modèles mathématiques ont été mis au point pour déterminer les facteurs de progression vers le SIDA et les traitements optimaux.

Toutefois, la grande majorité de ces modèles ont donné des résultats décevants.

Il semble donc impératif de réfléchir à d’autres modèles mathématiques, qui prendront en cause d’autres causes de dysfonctionnement immunitaire, agissant en tant que cofacteurs du VIH, ou de façon indépendante.

Le modèle mathématique sur le VIH le plus connu est certainement le modèle Ho/Shaw de 1995.

Il a été à l’origine de la nouvelle approche thérapeutique « Frapper tôt, frapper fort », fondée sur la supposition que le VIH se répliquait très rapidement dès les premiers stades de l’infection, et qu’en traitant agressivement dès qu’on suspectait l’infection on pourrait contrôler la multiplication du virus, voire l’éradiquer.

Cette stratégie a été un échec complet, et elle n’est plus guère pratiquée en raison des effets secondaires sérieux des antirétroviraux, et de l’absence de bénéfice significatif d’un traitement précoce.

Le traitement pouvait induire une augmentation transitoire du taux de CD⁴, mais en fait on a montré qu’elle était due non pas à une réelle augmentation de ces cellules, mais à leur redistribution dans le corps.

Le modèle Ho/Shaw était donc mal conçu.

Un autre problème avec ce modèle, comme d’ailleurs avec la majorité des autres modèles mathématiques récents, est l’utilisation de la charge virale (taux d’ARN viral mesuré par PCR) comme mesure de base pour évaluer l’état de santé de la personne contaminée.

On estime généralement que le taux de CD⁴ est d’autant plus bas que la charge virale est élevée.

En conséquence, si un modèle mathématique évaluant l’impact d’un traitement montre une baisse franche de la charge virale, on estime que ce traitement sera un succès thérapeutique.

Cette approche se fonde sur la croyance fréquente que ce qui est mesuré par la charge virale représente de vrais virus infectieux.

Or, ce n’est pas le cas. La PCR duplique des fragments de matériel générique, et on estime le nombre de virus vivants à partir du chiffre obtenu par PCR.

Cela semble intéressant en théorie.

En pratique, la PCR est à l’origine d’une multiplication par environ 60.000 du matériel génétique présent au départ, mais cette estimation est très approximative.

La PCR ne permet pas d’avoir une estimation fiable du nombre de virus réellement présents.

Le problème lié à l’utilisation de la charge virale comme principal marqueur de l’état de santé du patient a été soulevé par Piatak et al (1993) : chez la moitié des patients qui avaient une charge virale détectable, aucun virus n’était retrouvé à la co-culture.

Et une étude toute récente (Rodrigue, JAMA 2006) constatait que les variations de la charge virale ne pouvaient expliquer d’environ 4% des variations constatées dans le taux de CD⁴… et qu’en conséquence elles ne pouvaient pas expliquer 96^% de ces variations.

Si la charge virale n’est corrélée ni à la présence de virus infectieux, ni au taux de CD⁴, on ne peut pas utiliser ces facteurs pour prendre des décisions cliniques.

Par ailleurs, utiliser le taux de CD⁴ circulant pour évaluer le statut immunitaire d’une personne est au mieux imprécis : le taux circulant est variable, et ne permet pas d’évaluer le nombre de cellules présentes dans le tissu lymphatique ou ailleurs dans le corps.

Il existe de nombreux autres modèles mathématiques sophistiqués plus ou moins réussis.
Ces modèles ont 2 principales utilisations : on peut, en examinant les relations entre diverses modifications des paramètres biologiques avec le temps, déterminer quels paramètres sont les plus fiable pour prédire la progression de la maladie et pour surveiller cette progression ; et on peut simuler diverses stratégies thérapeutiques afin de mieux mettre au point les études cliniques.

Toutefois, il y a 2 obstacles à la fiabilité de modèles évaluant l’impact d’un traitement : l’estimation correcte des paramètres est indispensable ; or la progression du SIDA est très variable d’une personne à l’autre, et il est éventuellement impossible qu’un modèle puisse s’adapter à un patient individuel.

L’autre problème est que très peu de modèles prennent en cause la toxicité des antirétroviraux, qui est pourtant un problème majeur.

Tant que nous ne comprendrons pas totalement le fonctionnement du système immunitaire, tous les modèles mathématiques sur le VIH manqueront de réalisme et d’utilité.

Nous avons donc besoin d’une alternative.

L’auteur préconise que, au lieu de modéliser l’infection, dont la dynamique reste très mal connue, nous nous penchions davantage sur la dysrégulation immunitaire constatée chez les personnes contaminées par le VIH.

A l’exception d’un important article de Root-Bernstein (1997), aucun modèle mathématique n’a pris en compte la possibilité de cofacteurs pour l’infection par le VIH, ou l’existence d’autres facteurs viraux et non viraux intervenant sur le statut immunitaire.

Le SIDA s’est avéré fondamentalement différent des autres déficiences immunitaires qui favorisent la survenue d’infections multiples, du genre de ce qu’on rencontre chez les patients transplantés, ou chez les « enfants-bulle ».

On a considéré que les CD⁴ étaient une entité, et que leur baisse signifiait une baisse de l’immunité.

Mais on sait maintenant que les choses sont bien plus complexes.

Ce qu’on mesure, c’est seulement les CD⁴ présents dans le sang circulant ; le fait de supposer que leur baisse dans le sang est le signe d’une baisse de leur nombre partout dans le corps n’est rien d’autre qu’une supposition.

Par ailleurs, les CD⁴ regroupent en fait 2 types de cellules.

Les CD⁴ sont fabriqués dans le thymus ou la moelle sous forme de cellules Th⁰ immatures.

Elles subiront ensuite un processus de maturation qui les transformera en cellules Th¹ ou Th², dont les fonctions et la répartition dans le corps sont très différentes.

Les cellules Th¹ sont responsables de l’immunité à médiation cellulaire, tandis que les Th² sont responsables de l’immunité extracellulaire et de la production d’anticorps, ainsi que des manifestations d’auto-immunité.

Les Th¹ sont les plus nombreux dans le sang périphérique, et c’est leur nombre qui baisse chez les personnes souffrant de SIDA.

Les Th² se trouvent essentiellement dans la moelle et les ganglions lymphatiques, et leur nombre semble augmenter en cas de SIDA.

On peut donc se demander dans quelle mesure l’une des caractéristiques de l’infection par le VIH ne serait pas le déséquilibre croissant entre le nombre de Th¹ et de Th², le nombre total de cellules restant le même.

Cela pourrait parfaitement expliquer certaines des caractéristiques du SIDA, comme par exemple la prédominance des infections fongiques et mycobactériennes chez les patients, ainsi que leur taux élevé d’anticorps circulants.

Et ce qui devient très intéressant, c’est qu’on contraire de ce qu’on pourrait penser, le VIH infecte surtout les cellules Th⁰ et Th², et rarement les cellules Th¹ : ce sont les cellules que le VIH préfère infecter dont le nombre ne diminue pas.

Et cela pose une question : quelle est l’origine du déséquilibre Th¹/Th², et comment pourrait-on le prévenir ou restaurer l’équilibre ?

La modélisation mathématique pourrait être très utile, en particulier l’application de la théorie de la bifurcation.

Dans ce cas précis, un fait majeur pourrait être l’excrétion d’oxyde nitrique (NO) par les cellules Th¹.

Ce gaz diffuse très facilement à travers les membranes cellulaires, et agit en régulant le statut oxydatif des cellules immunitaires.

Les processus oxydatifs sont contrebalancés par des processus réducteurs, et le principal anti-oxydant intracellulaire est la glutathione, qui peut passer d’une forme oxydée à une forme réduite.

Un excès de sa forme oxydée est un marqueur de stress oxydatif important.

En pareil cas, il y aura fabrication préférentielle de cellules Th² aux dépends des cellules Th¹.

Les thérapies antirétrovirales induisent une augmentation transitoire des CD⁴ dans le sang par le biais d’une augmentation des Th².

Mais ces derniers sont inefficaces contre certaines infections opportunistes.

Le phénomène appelé « syndrome de reconstruction de l’immunité », qui se traduit par l’augmentation de la fréquence des infections opportunistes, est la démonstration de ce phénomène.

Le rôle du VIH dans les modification du statut oxydatif des CD⁴ reste à comprendre ; en particulier, on ignore si ce phénomène est la cause du déséquilibre Th¹/Th² ou s’il en est la conséquence.

Les modèles mathématiques pourraient nous aider à comprendre la dynamique de la balance Th¹/Th², et les moyens de prévenir ou de contrer un déséquilibre.

Eventuellement, il pourrait ne même pas être nécessaire de prendre en compte le VIH en tant que variable.

Ce modèle présente de nombreux avantages : la mesure du taux de Th¹ et de Th² ou de la glutathione oxydée et réduite est nettement plus fiable que celle de la charge virale ; il sera beaucoup plus facile de déterminer un rapport critique qu’une valeur critique, pouvant être utilisée chez de nombreuses personnes.

Il est nécessaire de mener des études chez les patients, afin de recueillir les données indispensables pour la création d’un tel modèle.

Transmis par Françoise CREPIN
http://www.votresante.org/

Source :
Modélisation mathématique du SIDA : limites, attentes, et pistes
par Rebecca V. Culshaw, Ph.D.
dans Journal of American Physicians and Surgeons Volume 11 Number 4 Winter 2006
Mathematical modeling of AIDS progression : limitations, expectations, and future directions. RV Culshaw. J Am Phys Surg 2006 ; 11(4) : 101-5.

Article original intégral :
http://www.jpands.org/vol11no4/culshaw.pdf

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